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Versione
2 del 25/07/2002 |
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| PROGETTO
NIRAD |
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NON
INSULIN REQUIRING AUTOIMMUNE DIABETES |
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Definizione:
(NIRAD) Diabete autoimmune non richiedente insulina
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Il
progetto NIRAD è uno studio nazionale,
multicentrico che prevede il reclutamento
di circa 15000 pazienti in Italia.
Lo studio si basa sull’ipotesi che il diabete
autoimmune non insulino dipendente :
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Potrebbe
essere eterogeneo negli aspetti genetici,
patogenetici, immunologici, clinici e prognostici.
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Introduzione/dati
scientifici
Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune,
di cui tutt’oggi non è noto il/i fattore
/i scatenante/i. Tale malattia è caratterizzata
da deficit insulinico secondario a distruzione
beta-cellulare.
Un tempo si riteneva esclusivo dell’età giovanile
mentre ora è noto che può manifestarsi
a qualsiasi età, sebbene un’altissima
percentuale viene colpita in età giovanile.
Inoltre si riteneva che fosse necessariamente insulino-dipendente,
visto anche il suo esordio acuto, mentre attualmente è noto
che parte degli individui con presenza di immunità umorale
diretta verso la beta-cellula presenta un tipo
di diabete che, almeno inizialmente, non richiede
la somministrazione di insulina e si manifesta
in modo più lento e protratto.
Il diabete autoimmune non insulino dipendente è stato
definito da alcuni genericamente Latent Autoimmune
Diabetes in Adults (LADA) ma non è né latente
né esclusivo degli adulti.
Insorge in modo particolare nell’età adulta
e, poiché non richiede almeno inizialmente
insulina, viene diagnosticato di solito come diabete
tipo 2.
Tale forma di diabete potrebbe riconoscere la stessa
suscettibilità genetica della forma insulino-dipendente
poiché sembra presentare gli stessi alleli
di suscettibilità HLA. Attualmente i dati
sui fattori genetici non sono ancora sufficienti.
Il diabete autoimmune non insulino-dipendente poiché presenta
gli stessi autoanticorpi, apparentemente sembra
caratterizzato da un’insulite analoga a quella
presente nel diabete tipo 1 classico e ciò spiegherebbe
il grado elevato di progressione verso l’insulino-dipendenza.
La differenza rispetto al diabete tipo 1 classico
potrebbe essere in una minore aggressività dell’insulite
o in una rigenerazione beta-cellulare efficace.
I dati non sono ancora sufficienti per spiegare
la patogenesi.
Inoltre potrebbero esistere delle differenze fra
diversi gruppi etnici o nelle diverse aree geografiche,
i dati sulla epidemiologia, storia naturale e clinica
nelle diverse popolazioni ancora una volta non
sono sufficienti.
Il diabete autoimmune non insulino dipendente potrebbe
presentare caratteristiche metaboliche differenti
rispetto al diabete insulino-dipendente e al contrario
simili al diabete di tipo 2. I dati riguardo la
fisiopatologia metabolica non sono sufficienti.
Tale forma di diabete, avendo una evoluzione più lenta,
potrebbe essere la forma ideale per tentativi di
prevenzione del diabete autoimmune. Tale evoluzione
lenta consente infatti di monitorare parametri
metabolici oltre che immunologici negli studi relativi
alla storia naturale e in quelli di prevenzione.
Allo stato attuale mancano studi di prevenzione.
Diverse potrebbero essere le strategie terapeutiche
da adottare, il trattamento insulinico precoce
potrebbe intervenire proteggendo la beta-cellula
dall’attacco autoimmune mentre il trattamento
con sulfaniluree potrebbe accelerare il danno.
I dati in proposito non sono sufficienti.
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Obiettivi
dello studio
E’ uno studio di screening che
ha come finalità la valutazione della prevalenza,
l’incidenza, la storia naturale, le caratteristiche
genetiche, gli aspetti metabolici, nonché possibili
strategie preventive e terapeutiche, dei pazienti
con diabete autoimmune non insulino richiedente (NIRAD). |
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Più dettagliatamente
Scopo principale:
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La
Unità Operativa di Diabetologia dell’Azienda
Ospedaliera Brotzu parteciperà allo
studio trasversale epidemiologico, allo studio
longitudinale sulla storia naturale e allo
studio genetico. La trattazione successiva
pertanto prenderà in considerazione
solo questi 3 aspetti. |
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Gruppi
promotori e centri di coordinamento
Lo studio NIRAD prevede il coinvolgimento di 140
centri di Diabetologia in tutta Italia.
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Centri di Riferimento |
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Centri Partecipanti |
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Il
progetto di ricerca muticentrico è in
collaborazione con vari gruppi promotori, tra
questi il gruppo di studio SID (Società Italiana
di Diabetologia) sul diabete di tipo 1, con
la partecipazione del gruppo di studio epidemiologico
e del gruppo di studio del diabete tipo 2.
Il consiglio scientifico è presieduto dal prof. Di Mario (Roma), attuale
presidente della SID
Il comitato operativo è presieduto dal prof. Di Pietro (Roma).
Laboratori coinvolti:
Immunologia- Lab. S. Raffaele (prof. Bosi) |
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Lab.
Perugia (Dr. Falorni) |
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Lab.
Roma -1 (Dr. Dotta –Dr. Tiberti) |
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Lab.
Roma –BG (Prof. Bottazzo) |
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Lab.
Palermo (Dr. Galluzzo) |
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Genetica
Lab. Roma (Prof.ssa Buzzetti) |
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Il
coordinamento nazionale viene effettuato
dal Università di Roma – Policlinico
Umberto I – prof. Di Mario. |
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Per
quanto riguarda lo studio all’interno
dell’Azienda Ospedaliera Brotzu,
verrà condotta sotto la responsabilità del
dr. Marco Songini, primario dell’Unità Operativa
di Diabetologia della medesima azienda
Ospedaliera. |
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Protocollo
di intervento
Criteri di inclusione: |
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Tutti
i diabetici non richiedenti insulina alla
diagnosi, vengono considerati non insulino
richiedenti i pazienti che per tre mesi
dall’iniziale iperglicemia diabetica
(valori WHO99), tali soggetti non devono
essere stati trattati con insulina, infine
non devono presentare chetosi.( gruppo
A )
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Criteri
di esclusione |
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Metodiche
applicate
Prelievi di sangue |
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Il
campione di sangue (7-10 ml) verrà suddiviso
in 4ml sangue da centrifugare per ottenere
ca. 2 ml di siero per lo studio anticorpale
+ 3 ml di sangue intero raccolto in provette
con EDTA per l’estrazione del DNA e
la tipizzazione genetica.
I campioni verranno conservati e freezati a –20° C
fino al momento dell’invio ai laboratori.
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Screening
genetico
La caratterizzazione genetica verrà effettuata
in tutti i pazienti risultati positivi al marker
immunologico e anche su un campione rappresentativo
della popolazione dei pazienti risultati negativi
al marker immunologico.
Verranno valutati i seguenti geni :
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- HLA DR e DQ
- CTLA-4 (micro e SNP/A-G) microsatellite D2s72
(Questa regione cromosomica è stata riscontrata
associata al diabete di tipo 1 in popolazioni caucasiche)
- VNTR del gene dell’insulina
Tale gene è stato associato al diabete di
tipo 1 e primariamente coinvolto nello sviluppo della
tolleranza del sistema immunitario verso la beta-cellula
nella vita intrauterina; inoltre modula parametri
bio-antropomorfici che sono implicati nel processo
di insulino resistenza che si osserva nel diabete
di tipo 2
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Screening
immunologico
I campioni di siero raccolti verranno analizzati
per valutare la presenza di autoanticorpi anti-insula
pancreatica: ICA, GADA, IA-2
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Dimensione
campionaria
La dimensione campionaria del progetto NIRAD è stata
calcolata sulla base dei risultati emersi da due
principali studi (Turner R et al, Lancet, 1997
e Tuomi T et al, Diabetes 1999). Questi studi hanno
indicato che una percentuale variabile tra il 10
e il 12% dei pazienti Non Insulino Richiedenti
(NIR) neodiagnosticati presenta i marcatori autoanticorpali
diretti contro le beta cellule pancreatiche e che
circa il 50% dei pazienti diabetici positivi a
questi autoanticorpi progredisce verso il trattamento
insulinico nell’arco di 5 anni. Per il presente
progetto è stato quindi previsto che, anche
tra i pazienti NIR neodiagnosticati italiani, la
frequenza degli autoanticorpi anti-isola pancreatica è del
10%. Considerando il tasso di progressione verso
l’insulino-trattamento nell’arco di
5 anni, si stima che la frequenza complessiva degli
autoanticorpi anti-isola pancreatica tra i pazienti
NIR con durata di malattia inferiore a 5 anni sarà di
circa il 6-7%.
Per garantire una dimensione campionaria sufficiente
per condurre le differenti indagini previste nel
progetto (epidemiologiche, immunologiche, genetiche
e metaboliche) è richiesta l’identificazione
di almeno 1000 pazienti NIRAD. Per raggiungere
questo obiettivo, e in considerazione del fatto
che circa il 30% dei pazienti sarà di tipo
neodiagnosticato (diagnosi inferiore ai 6 mesi)
mentre la rimanente quota presenterà una
durata di malattia compresa tra 6 mesi e 5 anni, è quindi
necessario il reclutamento sul territorio nazionale
di circa 16.000 pazienti NIR.
Questo numero verrà raggiunto mediante il
coinvolgimento di circa 120 centri diabetologici
distribuiti sul territorio nazionale i quali contribuiranno
singolarmente con l’arruolamento di circa
120-150 pazienti NIR.
Per verificare un’eventuale differenza nella
frequenza di pazienti NIRAD tra la Sardegna e le
altre regioni italiane, il progetto prevede che
2500 dei 16.000 pazienti NIR saranno arruolati
in Sardegna. La numerosità di questo sottocampione è sufficiente
poter identificare una differenza dell’1,5-2%
tra la frequenza dei pazienti NIRAD in Sardegna
rispetto alle altre regioni italiane.
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Analisi
statistica dei dati
Per la verifica di significatività dell’ipotesi,
verrà condotta una valutazione a due code
con intervallo di confidenza del 95%. Verrà applicato
il test di Kolmogorov-Smirnov per verificare il
tipo di distribuzione di ogni singola variabile.
Il test del Chi-Quadrato il Fisher exact test,
quando richiesto, verranno utilizzati per verificare
le differenze di distribuzione delle variabili
qualitative nell’ambito di diversi gruppi.
L’analisi di Mann-Whitney e di Kruskall-Wallis
verranno impiegate per il confronto delle variabili
quantitative che si discostano dalla curva di normalità.
Il rischio attribuito dalla presenza degli autoanticorpi
anti-isola pancreatica sulla necessità di
instaurare un trattamento insulinico e il contribuito
delle altre variabili (genetiche, cliniche, etc.)
verranno valutate mediante l’analisi di Kaplan-Meyer
e la regressione di Cox.
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Durata
dello studio
Per quanto concerne la durata dello studio è prevista
per un periodo minimo di un anno.
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Data
Base
I dati raccolti durante l’indagine (anamnestici,
clinici, immunologici, genetici) saranno archiviati
in forma cartacea ed informatizzati in un apposito
database. Tutte le informazioni e i campioni ematici
dei soggetti inseriti nello studio saranno trattati
in modo del tutto anonimo dai laboratori e al momento
della elaborazione per la valutazione dei risultati.
Ad ogni paziente verrà assegnato un codice
personale, che conterrà l’area geografica
di appartenenza, il centro diabetologico e il numero
progressivo di arruolamento nel centro. I dati
verranno mensilmente aggiornati e validati per
assicurarne accuratezza e attendibilità.
Un Comitato Operativo appositamente istituito sarà responsabile
della gestione e della tutela di questi dati.
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ULTERIORI
INFORMAZIONI RELATIVE ALLO STUDIO POSSONO
ESSERE VISUALIZZATE DAL SITO WEB UFFICIALE:
www.forisid.it |
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Personale
e mezzi coinvolti/finanziamento
Lo studio sarà completamente finanziato
dalla Fo.ri.SiD onlus,
Nessun onere aggiuntivo sarà dovuto dalla
Azienda Ospedaliera Brotzu per lo svolgimento del
protocollo di studio.
Tutti i materiali necessari verranno acquistati
con i fondi del progetto.
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Aspetti
etici e tutela della privacy
Tutto il materiale raccolto durante lo studio sia
i dati clinici che i campioni biologici verranno
utilizzati solo ed esclusivamente per gli scopi
previsti dal protocollo di studio.
La raccolta dei dati personali e la loro archiviazione
avverrà nel rispetto della legge n. 675
del 31 dicembre 1996 sulla tutela della privacy.
I dati saranno archiviati e custoditi presso la
unità Operativa di diabetologia dell’Azienda
Ospedaliera Brotzu sotto la responsabilità del
primario Dr. Marco Songini.
Le informazioni e i campioni ematici dei soggetti
inseriti nello studio saranno trattati in modo
del tutto anonimo dai laboratori e al momento della
elaborazione per la valutazione dei risultati.
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