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 Versione 2 del 25/07/2002
PROGETTO NIRAD
NON INSULIN REQUIRING AUTOIMMUNE DIABETES
Definizione:
(NIRAD) Diabete autoimmune non richiedente insulina
Il progetto NIRAD è uno studio nazionale, multicentrico che prevede il reclutamento di circa 15000 pazienti in Italia.
Lo studio si basa sull’ipotesi che il diabete autoimmune non insulino dipendente :
  • Potrebbe avere una prevalenza intorno al 10% del totale dei diabetici con diabete non insulino dipendente ed essere quasi il doppio del diabete di tipo 1 insulino-dipendente. Potrebbero esserci delle differenze tra Sardegna e Italia continentale.
  • Potrebbe essere eterogeneo negli aspetti genetici, patogenetici, immunologici, clinici e prognostici.
  • Potrebbe avere aspetti metabolici peculiari .
  • Potrebbero esistere strategie preventive o differenze di efficacia nei mezzi terapeutici.

Introduzione/dati scientifici
Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune, di cui tutt’oggi non è noto il/i fattore /i scatenante/i. Tale malattia è caratterizzata da deficit insulinico secondario a distruzione beta-cellulare.
Un tempo si riteneva esclusivo dell’età giovanile mentre ora è noto che può manifestarsi a qualsiasi età, sebbene un’altissima percentuale viene colpita in età giovanile.
Inoltre si riteneva che fosse necessariamente insulino-dipendente, visto anche il suo esordio acuto, mentre attualmente è noto che parte degli individui con presenza di immunità umorale diretta verso la beta-cellula presenta un tipo di diabete che, almeno inizialmente, non richiede la somministrazione di insulina e si manifesta in modo più lento e protratto.
Il diabete autoimmune non insulino dipendente è stato definito da alcuni genericamente Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) ma non è né latente né esclusivo degli adulti.
Insorge in modo particolare nell’età adulta e, poiché non richiede almeno inizialmente insulina, viene diagnosticato di solito come diabete tipo 2.
Tale forma di diabete potrebbe riconoscere la stessa suscettibilità genetica della forma insulino-dipendente poiché sembra presentare gli stessi alleli di suscettibilità HLA. Attualmente i dati sui fattori genetici non sono ancora sufficienti.
Il diabete autoimmune non insulino-dipendente poiché presenta gli stessi autoanticorpi, apparentemente sembra caratterizzato da un’insulite analoga a quella presente nel diabete tipo 1 classico e ciò spiegherebbe il grado elevato di progressione verso l’insulino-dipendenza. La differenza rispetto al diabete tipo 1 classico potrebbe essere in una minore aggressività dell’insulite o in una rigenerazione beta-cellulare efficace. I dati non sono ancora sufficienti per spiegare la patogenesi.
Inoltre potrebbero esistere delle differenze fra diversi gruppi etnici o nelle diverse aree geografiche, i dati sulla epidemiologia, storia naturale e clinica nelle diverse popolazioni ancora una volta non sono sufficienti.
Il diabete autoimmune non insulino dipendente potrebbe presentare caratteristiche metaboliche differenti rispetto al diabete insulino-dipendente e al contrario simili al diabete di tipo 2. I dati riguardo la fisiopatologia metabolica non sono sufficienti.
Tale forma di diabete, avendo una evoluzione più lenta, potrebbe essere la forma ideale per tentativi di prevenzione del diabete autoimmune. Tale evoluzione lenta consente infatti di monitorare parametri metabolici oltre che immunologici negli studi relativi alla storia naturale e in quelli di prevenzione. Allo stato attuale mancano studi di prevenzione. Diverse potrebbero essere le strategie terapeutiche da adottare, il trattamento insulinico precoce potrebbe intervenire proteggendo la beta-cellula dall’attacco autoimmune mentre il trattamento con sulfaniluree potrebbe accelerare il danno. I dati in proposito non sono sufficienti.

Obiettivi dello studio
E’ uno studio di screening che ha come finalità la valutazione della prevalenza, l’incidenza, la storia naturale, le caratteristiche genetiche, gli aspetti metabolici, nonché possibili strategie preventive e terapeutiche, dei pazienti con diabete autoimmune non insulino richiedente (NIRAD).
Più dettagliatamente
Scopo principale:
  • Prevalenza del diabete autoimmune non insulino dipendente in Italia (continente e Sardegna) (studio trasversale epidemiologico)
  • Incidenza e storia naturale del NIRAD in valutazione prospettica (studio longitudinale sulla storia naturale )
  • Somiglianze e differenze tra NIRAD e diabete di tipo 1 o tipo 2 classici (studio genetico)
  • Caratteristiche metaboliche del NIRAD (studio metabolico)
  • Approcci preventivi (studi di prevenzione )
  • Efficacia delle diverse terapie farmacologiche (insulina vs sulfaniluree) studi di terapia (studi di terapia)
La Unità Operativa di Diabetologia dell’Azienda Ospedaliera Brotzu parteciperà allo studio trasversale epidemiologico, allo studio longitudinale sulla storia naturale e allo studio genetico. La trattazione successiva pertanto prenderà in considerazione solo questi 3 aspetti.
Gruppi promotori e centri di coordinamento
Lo studio NIRAD prevede il coinvolgimento di 140 centri di Diabetologia in tutta Italia.
Centri di Riferimento
Centri Partecipanti
Il progetto di ricerca muticentrico è in collaborazione con vari gruppi promotori, tra questi il gruppo di studio SID (Società Italiana di Diabetologia) sul diabete di tipo 1, con la partecipazione del gruppo di studio epidemiologico e del gruppo di studio del diabete tipo 2.
Il consiglio scientifico è presieduto dal prof. Di Mario (Roma), attuale presidente della SID
Il comitato operativo è presieduto dal prof. Di Pietro (Roma).
Laboratori coinvolti:
Immunologia- Lab. S. Raffaele (prof. Bosi)
Lab. Perugia (Dr. Falorni)
Lab. Roma -1 (Dr. Dotta –Dr. Tiberti)
Lab. Roma –BG (Prof. Bottazzo)
Lab. Palermo (Dr. Galluzzo)
Genetica Lab. Roma (Prof.ssa Buzzetti)
Il coordinamento nazionale viene effettuato dal Università di Roma – Policlinico Umberto I – prof. Di Mario.
Per quanto riguarda lo studio all’interno dell’Azienda Ospedaliera Brotzu, verrà condotta sotto la responsabilità del dr. Marco Songini, primario dell’Unità Operativa di Diabetologia della medesima azienda Ospedaliera.
Protocollo di intervento
Criteri di inclusione:
  • Tutti i diabetici non richiedenti insulina alla diagnosi, vengono considerati non insulino richiedenti i pazienti che per tre mesi dall’iniziale iperglicemia diabetica (valori WHO99), tali soggetti non devono essere stati trattati con insulina, infine non devono presentare chetosi.( gruppo A )
  • Tutti i diabetici non richiedenti insulina tra sei mesi e cinque anni dalla diagnosi ( gruppo B )
Criteri di esclusione
  • Diabete trattato comunque con insulina (anche unica somministrazione)
  • Gravidanza
  • Diabete secondario
Metodiche applicate
Prelievi di sangue
Il campione di sangue (7-10 ml) verrà suddiviso in 4ml sangue da centrifugare per ottenere ca. 2 ml di siero per lo studio anticorpale + 3 ml di sangue intero raccolto in provette con EDTA per l’estrazione del DNA e la tipizzazione genetica.
I campioni verranno conservati e freezati a –20° C fino al momento dell’invio ai laboratori.
Screening genetico
La caratterizzazione genetica verrà effettuata in tutti i pazienti risultati positivi al marker immunologico e anche su un campione rappresentativo della popolazione dei pazienti risultati negativi al marker immunologico.
Verranno valutati i seguenti geni :
  1. HLA DR e DQ
  2. CTLA-4 (micro e SNP/A-G) microsatellite D2s72
    (Questa regione cromosomica è stata riscontrata associata al diabete di tipo 1 in popolazioni caucasiche)
  3. VNTR del gene dell’insulina
    Tale gene è stato associato al diabete di tipo 1 e primariamente coinvolto nello sviluppo della tolleranza del sistema immunitario verso la beta-cellula nella vita intrauterina; inoltre modula parametri bio-antropomorfici che sono implicati nel processo di insulino resistenza che si osserva nel diabete di tipo 2
Screening immunologico
I campioni di siero raccolti verranno analizzati per valutare la presenza di autoanticorpi anti-insula pancreatica: ICA, GADA, IA-2
Dimensione campionaria
La dimensione campionaria del progetto NIRAD è stata calcolata sulla base dei risultati emersi da due principali studi (Turner R et al, Lancet, 1997 e Tuomi T et al, Diabetes 1999). Questi studi hanno indicato che una percentuale variabile tra il 10 e il 12% dei pazienti Non Insulino Richiedenti (NIR) neodiagnosticati presenta i marcatori autoanticorpali diretti contro le beta cellule pancreatiche e che circa il 50% dei pazienti diabetici positivi a questi autoanticorpi progredisce verso il trattamento insulinico nell’arco di 5 anni. Per il presente progetto è stato quindi previsto che, anche tra i pazienti NIR neodiagnosticati italiani, la frequenza degli autoanticorpi anti-isola pancreatica è del 10%. Considerando il tasso di progressione verso l’insulino-trattamento nell’arco di 5 anni, si stima che la frequenza complessiva degli autoanticorpi anti-isola pancreatica tra i pazienti NIR con durata di malattia inferiore a 5 anni sarà di circa il 6-7%.
Per garantire una dimensione campionaria sufficiente per condurre le differenti indagini previste nel progetto (epidemiologiche, immunologiche, genetiche e metaboliche) è richiesta l’identificazione di almeno 1000 pazienti NIRAD. Per raggiungere questo obiettivo, e in considerazione del fatto che circa il 30% dei pazienti sarà di tipo neodiagnosticato (diagnosi inferiore ai 6 mesi) mentre la rimanente quota presenterà una durata di malattia compresa tra 6 mesi e 5 anni, è quindi necessario il reclutamento sul territorio nazionale di circa 16.000 pazienti NIR.
Questo numero verrà raggiunto mediante il coinvolgimento di circa 120 centri diabetologici distribuiti sul territorio nazionale i quali contribuiranno singolarmente con l’arruolamento di circa 120-150 pazienti NIR.
Per verificare un’eventuale differenza nella frequenza di pazienti NIRAD tra la Sardegna e le altre regioni italiane, il progetto prevede che 2500 dei 16.000 pazienti NIR saranno arruolati in Sardegna. La numerosità di questo sottocampione è sufficiente poter identificare una differenza dell’1,5-2% tra la frequenza dei pazienti NIRAD in Sardegna rispetto alle altre regioni italiane.
Analisi statistica dei dati
Per la verifica di significatività dell’ipotesi, verrà condotta una valutazione a due code con intervallo di confidenza del 95%. Verrà applicato il test di Kolmogorov-Smirnov per verificare il tipo di distribuzione di ogni singola variabile. Il test del Chi-Quadrato il Fisher exact test, quando richiesto, verranno utilizzati per verificare le differenze di distribuzione delle variabili qualitative nell’ambito di diversi gruppi. L’analisi di Mann-Whitney e di Kruskall-Wallis verranno impiegate per il confronto delle variabili quantitative che si discostano dalla curva di normalità. Il rischio attribuito dalla presenza degli autoanticorpi anti-isola pancreatica sulla necessità di instaurare un trattamento insulinico e il contribuito delle altre variabili (genetiche, cliniche, etc.) verranno valutate mediante l’analisi di Kaplan-Meyer e la regressione di Cox.
Durata dello studio
Per quanto concerne la durata dello studio è prevista per un periodo minimo di un anno.
Data Base
I dati raccolti durante l’indagine (anamnestici, clinici, immunologici, genetici) saranno archiviati in forma cartacea ed informatizzati in un apposito database. Tutte le informazioni e i campioni ematici dei soggetti inseriti nello studio saranno trattati in modo del tutto anonimo dai laboratori e al momento della elaborazione per la valutazione dei risultati. Ad ogni paziente verrà assegnato un codice personale, che conterrà l’area geografica di appartenenza, il centro diabetologico e il numero progressivo di arruolamento nel centro. I dati verranno mensilmente aggiornati e validati per assicurarne accuratezza e attendibilità. Un Comitato Operativo appositamente istituito sarà responsabile della gestione e della tutela di questi dati.
ULTERIORI INFORMAZIONI RELATIVE ALLO STUDIO POSSONO ESSERE VISUALIZZATE DAL SITO WEB UFFICIALE: www.forisid.it
Personale e mezzi coinvolti/finanziamento
Lo studio sarà completamente finanziato dalla Fo.ri.SiD onlus,
Nessun onere aggiuntivo sarà dovuto dalla Azienda Ospedaliera Brotzu per lo svolgimento del protocollo di studio.
Tutti i materiali necessari verranno acquistati con i fondi del progetto.
Aspetti etici e tutela della privacy
Tutto il materiale raccolto durante lo studio sia i dati clinici che i campioni biologici verranno utilizzati solo ed esclusivamente per gli scopi previsti dal protocollo di studio.
La raccolta dei dati personali e la loro archiviazione avverrà nel rispetto della legge n. 675 del 31 dicembre 1996 sulla tutela della privacy.
I dati saranno archiviati e custoditi presso la unità Operativa di diabetologia dell’Azienda Ospedaliera Brotzu sotto la responsabilità del primario Dr. Marco Songini.
Le informazioni e i campioni ematici dei soggetti inseriti nello studio saranno trattati in modo del tutto anonimo dai laboratori e al momento della elaborazione per la valutazione dei risultati.

Contatti segreteria

Sig.ra Monica Porceddu
E-Mail : asris@tin.it
Fax: 070 - 531947

Dove siamo

S.C. di Diabetologia
Azienda Ospedaliera Brotzu
Via Peretti 2 - 09134 - Cagliari

Donazioni

ASRIS – Onlus
Cc Bancario n. 003919431
ABI 02008
CAB 04814
Presso Banca Unicredit – Dip. Cagliari SD Sole

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